朱元璋死后，皇太孙朱允炆即位（太子朱标已病故），是为明惠帝。朱允炆深感诸王军事力量的强大，即与齐泰、黄子澄等大臣密议削藩。以燕王朱棣（驻北平）势大难图，故削藩自燕王同母弟周王开始，周、代、岷、湘、齐诸王先后被削夺王位。

不久，朱允炆令张昺为北平布政使，谢贵、张信掌北平都指挥使司，加强钳制燕王的工作。建文元年六月，齐泰将燕使邓庸下狱审讯，获知燕王将举兵谋反之事，乃发兵逮捕燕府官属，并密敕张信逮捕燕王。

朱棣对此早有准备。七月，朱棣以计擒杀张昺、谢贵，并命燕府护卫指挥张玉、朱能率兵乘夜攻夺北平九门，完全占据北平。

朱棣认为朝廷将会向他动手，在谋士姚广孝的策划下，于建文元年七月，以诛“奸臣”齐泰、黄子澄，为国“靖难”为名，誓师出征，这就是“靖难之役”。

燕军很快就控制了北平附近地区，兵力增至数万人。惠帝派65岁的老将耿炳文率兵三十万人北上讨伐燕王。耿炳文率军十三万人在八月到达真定（今河北正定），燕军趁中秋之夜突袭政府军在雄县的据点，又击败了援兵，攻陷鄚州（在今河北任丘）。

耿炳文在移动部队渡过滹沱河时被燕军攻击，部将李坚、宁忠、顾成被执，耿炳文与残军十万人退入真定城，坚守不出。黄子澄建议撤换耿炳文，改以李景隆接任，增兵至五十万人。李景隆素不知兵，齐泰反对李景隆接任，但惠帝不听。李景隆上任后败得更惨。

朱棣在此期间突袭宁王所在的大宁（今内蒙古宁城），挟持宁王朱权，得其军马（包括其骑兵精锐朵颜三卫），军力更强。

建文二年四月，燕军在白沟河（今河北雄县境内）大败李景隆，进至济南，政府军守将盛庸、铁铉坚守，燕军攻城不下。朝廷撤换了李景隆，封盛庸为平燕将军。十二月，盛庸在东昌（今山东聊城）大破燕军，燕军损失数万人及大将张玉，此役是政府军自开战以来的首次大捷，燕军退回北平。

建文三年三月，燕军在夹河（今河北武邑境）大败盛庸，此后燕军又取得多次胜利。由于惠帝曾告诫诸将“毋使朕负杀叔父之名”，故此政府军与燕军作战时诸多掣肘，甚至有一次，政府军围困了朱棣，却不敢伤害他，结果被他逃脱了。

虽然燕军屡败政府军，但因兵力不足，往往放弃已攻下的地方，仅能据有北平、保定、永平（今河北卢龙）三府。

建文三年冬，有个南京宦官逃到朱棣那里，告之京城守备空虚。于是朱棣率精锐骑兵南下，绕过盛庸军，直趋南京。建文四年四月，政府军平安、徐辉祖部先后在淮北击败燕军，可是朝廷却在这时调走徐辉祖，令燕军有机可乘，在淮北大破政府军，平安被俘，十万人投降燕军。

五月，燕军击败防守淮河南岸的盛庸，进至长江北岸。六月，政府军水师投降燕军，引导燕军渡过长江，谷王朱橞和李景隆等人打开南京城门，让燕军入城，惠帝失踪。建文四年（1402年）六月十七日，朱棣登基称帝，是为明成祖。