1405-1433年，正值明代永乐、宣德年间，朝廷派郑和为使七次下西洋。郑和下西洋开创了人类航海史上的空前壮举，拓展了中国的国际影响和外交空间，促进了东西方经济文化交流，对推动朝贡贸易的繁荣作用很大，也有利于广东等沿海地区商民向南洋侨居，开拓新的生存空间。

研究表明，郑和下西洋，多次通过珠海海域。根据广东省社会科学院李庆新《再议郑和下西洋：以两次从广东启航为中心》的研究，郑和第二次、第六次下西洋是直接从广东扬帆出海的。例如郑和第二次下西洋，明代广州人郭裴在万历三十年所修《广东通志》中明确指出永乐五年九月“命太监郑和使西洋诸国，首从广东往占城国起”。关于郑和第六次下西洋，嘉靖十四年广东巡抚戴碌在所编《广东通志初稿》中，也提供了重要线索，这次出使道经韶关，最终必然是从广州开洋。

肖一亭认为，明永乐年间，郑和第二次和第六次下西洋是从广东出发，而珠江口作为广东出海口，更应该是经过珠海海域。虽然宣德五年郑和、王景弘等第七次下西洋并不是从广东起航，但《郑和航海图》有很详细的记载，船队从龙湾开出后，沿着江浙、福建沿海，进入广东海域，穿越海南岛独猪山海域往西洋诸国。肖一亭认为，郑和七次下西洋虽然不是从广东出发，但郑和船队也经过广东海域，也经过了现在的珠海海域。

事实上，郑和下西洋的航道确实经过珠江口地区。珠海博物馆的数据显示，《郑和航海图》上共标注中外地名500余处，图上出现多个珠海海岛和地名。有些古地名已经改名了，如东姜山（今天称为担杆岛）、翁鞋山（今称二洲岛）、北尖（北尖岛）、鹿颈高朗（今高栏岛）、大金，还有香山所等。

郑和下西洋时，还在广东沿海珠海等地招募有经验的船师及军士和劳工。据巩珍《西洋番国志》载，郑和航海“惟观日月升坠，以辨东西，星斗高低，度量远近。皆断木为盘，书刻干支之字，浮针于水，指向行舟。经年累旬，昼夜不止。海中之山屿形状非一，但见于前，或在左右，视为准则，转向而往。要在更数起止，记算无差，必达其所。始则预行福建、广、浙，选取驾船民梢中有经贯下海者称为火长，用作船师。乃以针经、图式付与领执，专一料理，事大责重，岂容怠忽”。广东学者陈忠烈研究员介绍，他曾研究寻找出一批随郑和下西洋过程中立过军功的香山籍人氏。 

▲贴花青釉瓷碗（唐）来自广东新会窑。

▲陶片上纵刻“朱师所治”四个大字。

▲陶钵（汉代）来自广东新会窑。

▲青瓷碗残片，平沙棠下环遗址出土。